基于肠促胰素的皮质醇控制：未来 50 年的发展

肠促肠胃效（Incretin）是一类在食物食物微粒可抑制下，由胃内腺体细胞会多肽腺体的孕酮，可通过有助于β细胞会的本品腺体、可抑制α细胞会不适当的肠胃升糖效腺体、延缓胃排空及可抑制血清素等多个简而言之参与机体家兔效稳态缓冲。

在无论如何的十年内都，基于肠促肠胃效的放射治疗制剂品，之外肠胃高家兔效效样胺基酸 1（GLP-1）孕酮可抑制和二胺基酸基胺基酸酶（DPP-4）类似物，更加佳了对 2 标准型肾病的整体管理。现在的放射治疗自由选择之外长效 GLP-1 孕酮可抑制、GLP-1 萘和基础性本品以互换比例组多肽的分离本品以及粘液替换成的可长期以来输注 GLP-1 孕酮可抑制的微标准型渗透水泵。

下一代，口服或窒息 GLP-1 萘有有可能视作现实。此外，口服促 GLP-1 腺体剂如通过 G 肽氨酸孕酮、核法尼醇 X 孕酮（FXR）以及 G 肽氨酸胆汁酸激活孕酮（TGR5）现在仍在分析阶段。

GLP-1 与其它胃肠孕酮如 YY 胺基酸、肠胃高家兔效效、胃泌效、发挥起着促本品（GIP）、肠促肠胃酶胺基酸、肠胃泌效，微血管活性肠胺基酸（VIP）以及垂体腺苷酸环化酶激活胺基酸（PACAP）的结合有可能降低 GLP-1 减小家兔效和肥胖的震荡。基于肠促肠胃效放射治疗在其它科技领域的领域也受到更加加多的关注，如 1 标准型肾病、糖代谢异常、成年人、多囊卵巢症候群、非酒精性脂肪性胃癌（NAFLD）和非酒精性脂肪性肝炎（NASH）、甚至神经细胞会APC水肿等不足之处。

因此，在下一代几年基于肠促肠胃效的放射治疗有可能极为受到限制 2 标准型肾病。这一本书是 Diabetologia 周刊「下一代 50 年」活动纽约时报系列之中的一篇，以欢度 Diabetologia 周刊创办五十周年（1965–2015）。

基于肠促肠胃效放射治疗的「前所世和今生」

基于肠促肠胃效放射治疗的的发展是降糖新制剂品基础性分析极其事与愿违且有着代表性的都是。在生理分析之中挖掘出，口服和静脉制剂剂后本品腺体的降低量不尽相同，随后挖掘出这一现象的原因是肠促肠胃效 GIP 和 GLP-1 的起着。分析者多肽和制备了这些胺基酸孕酮并通过静脉制剂剂至 2 标准型肾病病患者，由此挖掘出了 GLP-1 的降糖活性。后来，DPP-4 类似物被核实为提高诱导 GLP-1 的有效地简而言之。

今天，有不尽相同各种类标准型的 DPP-4 类似物可以用到，尽管其结构和制剂代物理略有劣异，但这些氟氧化物的制剂效学物理性质和流行病学大略相似。各种 GLP-1 萘已使用不尽相同的延长种子系统（如反之亦然、脂肪酸侧链、共价氨酸氨基酸以及制备基于微球的缓效本品）。

一般而言，GLP-1 萘可以分为短效（主要遏制餐后家兔效）和长效（24 时长具备活性、主要遏制才行家兔效及减少餐后家兔效振荡）两种本品。不尽相同 GLP-1 萘和 DPP-4 类似物的物理性质使得基于肠促本品的放射治疗极其个性化。

基于肠促肠胃效放射治疗的前所景：现在很难看不到的

GLP-1 孕酮可抑制科技领域最近的的发展主要集之中在长效本品（即每周或更加但会制剂剂一次）和更加加四通八达的给制剂子系统及制剂剂笔设备。现在，各种一周一次 GLP-1 孕酮可抑制仍然被引进或处于流行病学试验性阶段。鉴于其放射治疗玻璃窗狭窄，判别为降糖功效和胃胃副起着两者之间的平衡，相对于现有的氟氧化物，下一代的长效 GLP-1 孕酮可抑制大大提高治果而副起着减少似乎不太有可能。

其它之外粘液替换成的微标准型渗透水泵，很难倒数 6 个月或更加但会释放艾塞那胺基酸。另外，有些发达国家有 GLP-1 萘和基础性本品以互换比例分离的组多肽剂。这种分离本品与个别氟氧化物相对于优势在于整体上能好处地遏制果糖钙（HbA1c）且较 GLP-1 孕酮可抑制单制剂放射治疗烦躁副起着浮现率更加低。

与开发设计长效氟氧化物/本品的的发展趋势相对应，必要性探讨其放射治疗潜能甚至短效 GLP-1 萘对于遏制餐后家兔效也将视作近期。下一代氟氧化物的锝较短效本品更加短仅 1 ~2 h，这些氟氧化物有可能作为长效 GLP-1 孕酮可抑制或萘对基础性本品放射治疗的补充。短效 GLP-1 萘的一个缺陷是烦躁和发烧的浮现率更加高。现在，一周一次的口服 DPP-4 类似物也正在分析之中。

基于肠促肠胃效放射治疗的前所景：现在还不曾看不到的

给制剂的新简而言之

静脉制剂剂 GLP-1 很难实际上使家兔效恢复正常，且 GLP-1 萘有着要强的降家兔效震荡，但皮射仍不可使许多病患者家兔效恢复正常。经过DPP-4 类似物放射治疗，HbA1c

其它给制剂法则之外：窒息本品，但肺脏之中 GLP-1 的全局可抑制震荡有可能限制这种法则；口腔或直肠给制剂，无论如何仍然略有探讨，但不太有可能在流行病学实践之中领域；GLP-1 直接转回生理循环子系统（如腹腔或静脉制剂剂）的给制剂简而言之在下一代有可能必须必要性探讨。

加强诱导 GLP-1 腺体是下一代值得探讨的手段。现在针对胃 L 细胞会 G 肽氨酸孕酮（GPR 40，GPR 119 和 GPR 120）的手段理论上很难遏制家兔效，但遏制家兔效有效地的氟氧化物实用性劣。其它自由选择之外食物预承受，主要是RNA糖类。事实上，肥胖症动开刀诱导 GLP-1 电导率降低了约 5 – 10 倍，这倾向支持可抑制诱导 GLP-1 腺体的理论依据，但是现在还不曾挖掘出单纯的可抑制 L 细胞会腺体 GLP-1 的法则。

可以想象，在下一代 50 年，基因放射治疗有可能达到一个广为的流行病学领域水平。通过基因放射治疗新科技，肠胃高家兔效效原通过基因放射治疗新科技（如利用腺病毒）转移到其它各种类标准型的细胞会有才会导致诱导 GLP-1 腺体增多。

GIP 孕酮可抑制和阿司匹林

由于其很难加强餐后可抑制本品腺体的遗传性起着，GIP 已被视为作为一个潜在的降糖制剂品。然而，不尽相同于 GLP-1，GIP 在 2 标准型肾病病患者之中促本品腺体起着极为明显，甚至有报导 GIP 很难降低肠胃高家兔效效水平。在高家兔效动物模标准型之中，化学修饰的 GIP 萘有着一定的降家兔效震荡，但并并未在 2 标准型肾病病患者之中顺利完成次测试。

同时，在啮齿类动物模标准型之中，GIP 阿司匹林很难更加佳肠胃岛真诚阻扰成年人的发展，但同样地，这类氧化物也尚不曾在肾病或成年人病患者之中顺利完成次测试。鉴于 GIP 在有助于本品腺体和脂肪沉积不足之处普遍存在外相反的震荡，我们不可信服 GIP 孕酮可抑制或阿司匹林能发挥放射治疗起着。

双/复合物

除了 GLP-1 ， GIP 和其他胺基酸类孕酮也有降糖起着。在动物模标准型之中，激活肠胃高家兔效效孕酮很难更加佳成年人和本品抵抗。虽然 GIP 和肠胃高家兔效效在 2 标准型肾病和成年人病患者之中的流行病学放射治疗之中似乎并并未表现不止足以的证据，但在不久的将来这些孕酮与 GLP-1 联用有可能视作一种原先放射治疗手段。通过显现出分离胺基酸，各种孕酮可以复合物激活或切断。如胃泌酸缓冲效不仅能激活 GLP-1 也能激活肠胃高家兔效效孕酮。分离胺基酸的多肽使制剂品对不尽相同孕酮的选择性优化。

三重可抑制可作应用于 GLP-1、GIP 和肠胃高家兔效效孕酮。理论上来说，合组胺基酸的起着应该不太好，然而，由于母体孕酮起着的复杂性以及每种胺基酸副起着的振荡，变动分离胺基酸结构使肥胖和家兔效遏制达到最佳功效仍有着一定的挑战。另外的一个挑战是流行病学前所分析向流行病学分析的过渡阶段，由于普遍存在特有种的劣异，在生理之中必须变动与不尽相同孕酮选择性两者之间的平衡以达到最佳功效。

来自胃的其它制剂品放射治疗内源性

尽管 GIP 和 GLP-1 已被核实为最重要的有着肠促肠胃效起着的孕酮，其它胃来源的微粒也参与了糖和能量稳态缓冲，从而视作下一代的放射治疗内源性。如来源于 L 细胞会的孕酮胺基酸 YY（PYY）有着要强的可抑制血清素的震荡，有可能为放射治疗成年人和 2 标准型肾病共享另外的简而言之。相反，由胃ε细胞会腺体的生长效，很难有助于饥饿。

因此，拮抗生长效的起着有可能视作减小肥胖的有效地手段。其他胃肠孕酮，如胃泌效、肠胃泌效、胆囊收缩效、微血管活性肠胺基酸以及垂体腺苷酸环化酶激活胺基酸在遗传性电导率下可以可抑制本品腺体。因此，理论上这些孕酮可以应用于 2 标准型肾病的放射治疗。

最近有分析确实，高电导率胆汁酸与 GLP-1 电导率降低和家兔效更加佳有关，有可能是通过介导胃内腺体 L 细胞会的 FXR 和 TGR5 发挥起着。因此，这些孕酮也有可能视作通过降低 GLP-1 的腺体达到放射治疗目的的潜在内源性。再次，更加加多的证据确实胃肠胃的发生变化很难影响肠胃岛真诚和代谢。因此，缓冲胃细菌的构成也有可能视作下一代 2 标准型肾病的放射治疗手段。

从肥胖症动手术放射治疗经验之中挖掘出的制剂品放射治疗手段

有大量 2 标准型肾病病患者通过外科动手术使肾病缓解，因此，有医生提不止外科动手术可以作为 2 标准型肾病病患者甚至一些病态成年人病患者的有利的放射治疗手段。但尽量避免介入放射治疗围动手术期的致死率风险、释放出来不良及其它并发症，我们极为视为在下一代 50 年肥胖症动手术将继续的发展视作一种广为领域放射治疗大法则。然而，现在的肥胖症动手术很难指导便的分析，即副本术后肝细胞会的的孕酮转变长短时间性的制剂品放射治疗手段。

到现在为止，分析重点项目在于肠促肠胃效 GIP 和 GLP-1。探讨肥胖症动开刀肾病缓解的系统有可能有助于确定其它潜在的保守放射治疗手段的环境因效。这些系统之外胃肠孕酮腺体的发生变化、胃胃释放出来和胆汁酸腺体以及胃肠胃的转变。此外，胃腺体的细胞会因子，如成纤维细胞会糖肽 19 和 21，有可能介导肥胖症动开刀家兔效的更加佳。用到制剂理学法则找寻动手术导致其它因子的转变有才会必要性协助更加佳家兔效和肥胖。

基于肠促肠胃效放射治疗的安全原因

关于诱导心动过速（仅 GLP-1 孕酮可抑制）的长期以来实用性，发生肠胃腺炎、心肌梗塞、甲状腺癌、结肠癌、胆囊炎和瓣膜衰竭（saxagliptin 的一项试验性之中）的潜在风险已有美联社。然而，在这不足之处图表再次仍揭示不止良好的风险利润比。

基于肠促肠胃效放射治疗的下一代高血压

现在，基于肠促肠胃效的放射治疗主要受到限制 2 标准型肾病，但各种分析仍然揭示不止这些制剂品在其它高血压不足之处有极其大片的前所景。基于肠促肠胃效放射治疗下一代的一个确切高血压为糖耐量受损（IGT）或才行家兔效受损（IFG）。已有美联社对于成年人和糖代谢受损的一些人，GLP-1 孕酮可抑制很难预防肾病的发生，放射治疗短时间将近长短时间 1 或 2 年。

同时，也有各种类型试验性提示 DPP-4 类似物对糖代谢紊乱的母体有潜在的效用。但 IFG 或 IGT 并并未公视为真正的哮喘，因而也并未常规的制剂品放射治疗指征，这也是这类一些人制剂品放射治疗的主要阻碍。鉴于肾病和 IFG/IGT 的判别略有主观，这种较绝对的分类法则在下一代必须反思。

哺乳期肾病病史的妇女、多囊卵巢症候群妇女、其它 2 标准型肾病的高危一些人以及另一类哮喘 NAFLD 和 NASH 也有可能从肠促肠胃效放射治疗之中获益。

现在，成年人的发生和流行仍然达到了流行病的程度。GLP-1 孕酮可抑制最近在外发达国家被批准应用于放射治疗成年人，便也有更加多这不足之处的领域。GLP-1 孕酮可抑制现有的剂量和剂标准型能否减小肥胖将显然其为成年人的终身放射治疗法则。这种放射治疗的潜在效用（长期以来肥胖减小、阻扰肾病和肾病并发症之外心微血管事件）需在大标准型流行病学试验性之中必要性证明。但哮喘以前所的一些人表现不止的效用有可能极为在晚期组织损伤仍然的发展到不可逆转时浮现。

最近的一些分析确实，可以作为 1 标准型肾病病患者本品放射治疗的辅助放射治疗更加佳病患者家兔效遏制。这种合组放射治疗在下一代 50 年是否是很难继续用到还将取决于在其它不足之处是否是略有改进，如免疫放射治疗或闭环本品给制剂子系统。

基于肠促肠胃效放射治疗的各种心微血管命运的分析现在正在顺利完成。如果这些分析得出有心微血管不足之处的获益，即使家兔效并未明显劣异，基于肠促肠胃效的制剂品有可能在心肌梗死放射治疗之中领域广为。然而，到现在为止已完成的心微血管命运试验性不曾揭示不止 DPP-4 类似物有明显的瓣膜保护起着，外原因有可能是分析设计、患者自由选择和试验性较短的局限性。长期以来放射治疗或 GLP-1 萘是否是也表现如此现在还尚不确实。

再次，神经细胞会APC水肿下一代有可能视作基于肠促肠胃效放射治疗的一个高血压。大量的分析推测，在阿尔茨海默氏症、莫顿和其他神经细胞会APC哮喘的动物模标准型之中组织学和功能得到更加佳。最近，也有美联社莫顿病病患者的记忆和运动障碍也略有更加佳，从而提示基于肠促肠胃效替代疗法在这一科技领域的放射治疗潜能。

如何必要性提高肠促肠胃效科技领域更加进一步的分析？

自 GLP-1 首次核实为本品促泌剂已无论如何 30 年。许多遗传性学的认识和放射治疗法则来自于一些基础性分析。然而，有关 GLP-1 广为的生物学震荡之中许多新原因将在下一代得到解答。下一代 50 年，我们愿意看不到更加多基于 GLP-1 及相关胺基酸物理性质的放射治疗法则，随着高血压的范围扩大而不再仅限于降糖放射治疗，根据病患者的必须自由选择最佳的放射治疗法则。无论如何仍然浮现了许多令人惊叹的结果，下一代一些意料之外的挖掘出有可能更加加有助于该科技领域的必要性的发展。

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编辑： 杨茜